Neurologijos seminarai ISSN ISSN 1392-3064 / eISSN 2424-5917
2024, 28(99), pp. 44–59 DOI: https://doi.org/10.15388/NS.2024.28.99.4
Apžvalginis mokslinis straipsnis / Review Article
Daiva Milmantienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
II neurologijos rezidentūros kursas
Santrauka. Parkinsono liga – tai neurodegeneracinė liga, kuri sukelia progresuojantį neįgalumą. Dėl dopaminerginių neuronų netekimo sutrikus jų ryšiams su kitomis nervų sistemos sritimis ir susilpnėjus dopaminerginio signalo perdavimui, vystosi ne tik motoriniai, bet ir nemotoriniai simptomai. Nemotorinių simptomų spektras apima ir kognityvinius bei elgesio sutrikimus: gali pasireikšti ir psichozės simptomai. Trūksta duomenų apie sergant Parkinsono liga išsivysčiusios psichozės paplitimą, nes naudojamos skirtingos diagnostikos priemonės. Galima pasitelkti modifikuotus Nacionalinio neurologinių ligų ir insulto instituto (NINDS, National Institute of Neurological Disorders and Stroke) kriterijus. Sukurta nemažai skalių psichozės išsivystymo rizikai bei sunkumui vertinti, diagnozės patvirtinimui. Norint patikimai diagnozuoti, patartina naudotis keliomis skalėmis, atsižvelgiant į individualią paciento simptomatiką, priežastis bei diferencines diagnozes. Farmakologiniam gydymui gali būti naudojami antipsichotikai arba dopamino D2 receptorių antagonistai (klozapinas, kvetiapinas), 5-HT2A receptorių ligandai, demencijai gydyti skirti vaistai, anksiolitikai, antidepresantai, gabapentinas. Nemedikamentiniai gydymo būdai gali būti šie: elektrokonvulsinė terapija, gilioji smegenų stimuliacija, transkranijinė neinvazinė stimuliacija. Gydant patartina naudotis algoritmais. Būtini tolesni tyrimai, norint atrasti naujus vaistus, skirtus specifiškam šios ligos gydymui. Nors Lietuvoje šiuo metu nėra galimybės gydyti pimavanserinu, kurio specifinė indikacija – su Parkinsono liga susijusi psichozė, pacientams galima rekomenduoti kitus gydymo būdus, nepamirštant ir apie psichologinį paciento konsultavimą, bendradarbiavimą su psichiatrais ir psichologais.
Raktažodžiai: Parkinsono liga, nemotoriniai simptomai, psichozė, dopamino antagonistai.
Summary. Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder which leads to a progressive disability. The loss of dopaminergic neurons and disturbances in their connections cause deficient signaling of dopamine circuits, which results in motor and non-motor symptoms. Cognitive and behavioral disturbances are also common, including the possible onset of psychotic symptoms. Data on the prevalence of psychosis, caused by Parkinson’s disease is limited, as diagnostic criteria are not universally applied. Modified NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) criteria can be used. Several scales have been developed to assess the risk of psychosis development, to confirm the diagnosis, and to evaluate the symptom severity. For reliable diagnosis, it is advisable to use multiple scales, considering individual patient symptoms and differential diagnoses. Pharmacological treatment may include antipsychotics (quetiapine, clozapine), dopamine D2 receptor antagonists, 5-HT2A receptor ligands, medications for dementia, anxiolytics, antidepressants, and gabapentin. Non-pharmacological treatment may include electroconvulsive therapy, deep brain stimulation, and transcranial direct current stimulation. Use of treatment algorithms is recommended. Further research is necessary to discover new drugs specifically targeting the treatment of this disorder. Although Lithuania does not yet provide access to Pimavanserin, a drug specifically indicated for psychosis associated with Parkinson’s disease, other treatments can be recommended for patients, along with psychological counseling and collaboration with psychiatrists and psychologists.
Keywords: Parkinson’s disease, non-motor symptoms, psychosis, dopamine antagonists.
________
* Adresas: Daiva Milmantienė, VšĮ Vilniaus universiteto ligoninė Santaros klinikos, Santariškių g. 2, LT-08406 Vilnius.
El. paštas Daiva.milmantiene@mf.stud.vu. lt
Received: 02/07/2024. Accepted: 15/07/2024
Copyright © Daiva Milmantienė, 2024. Published by Vilnius University Press.This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Parkinsono liga – tai neurodegeneracinė liga, dėl kurios progresuoja neįgalumas. Dažnai aptinkamas juodosios medžiagos pars compacta, esančios netoli dryžuotojo kūno, dopaminerginių neuronų netekimas. Dopamino trūkumas sukelia premotorinius, motorinius ir nemotorinius simptomus. Pacientai skundžiasi ramybės tremoru, bradikinezija, raumenų rigidiškumu ir posturaliniu nestabilumu. Vis dėlto kognityviniai ir elgesio sutrikimai yra labiau paverčiantys neįgaliu. Dažnai pasireiškia autonominė disfunkcija, skausmas, miego, impulsų kontrolės, virškinimo ir uoslės sutrikimai, demencija, depresija, psichozė [1].
Tiriant histologiškai, juodosios medžiagos degeneracija pasireiškia didelių intracitoplazminių intarpų, pavyzdžiui, Lewy kūnelių, turinčių α-sinukleino, neurofilamentų, ubikvitino, kaupimusi [2]. Daugiau nei 10 milijonų asmenų pasaulyje serga Parkinsono liga – tai yra antra dažniausia neurodegeneracinė liga [3]. Prognozuojama, kad 2030 metais ji padažnės dvigubai 10-yje didžiausių pasaulio šalių [4].
Psichozė, sergant Parkinsono liga, yra vienas iš didžiausių gydymo taktikos sunkumų neurologams [5]. Gali varginti regos, klausos, taktilinės, skonio, uoslės haliucinacijos, paranojiniai įsitikinimai. Regos haliucinacijas patiria 65–75 % pacientų [6]. Dopaminerginis gydymas visiškai nepaaiškina psichozės patogenezės – patys etiopatogenetiniai ligos mechanizmai gali turėti įtakos haliucinacijų atsiradimui [7]. Psichozės pasireiškimas ir gydymo taktika daro didelę įtaką žmonių, besirūpinančių sergančiaisiais Parkinsono liga, gerovei [8]. Pasekmės gali būti įvairios: gyvenimo kokybės suprastėjimas, perkėlimas į slaugos įstaigą, net mirties rizikos padidėjimas [9]. Specifiniai dopamino, serotonino, acetilcholino veikimo pokyčiai, vaizdinės medžiagos apdorojimo smegenyse, miego sutrikimai gali sukelti psichozės pasireiškimą, bet detalūs patofiziologiniai mechanizmai nėra paaiškinti – padidėja mezolimbinių ir mezokortikinių sričių aktyvumas, sutrinka serotonino ir dopamino pusiausvyra, sumažėja cholinerginis aktyvumas jose [10].
Trūksta duomenų apie Parkinsono ligos sukeltos psichozės pasireiškimo dažnumą, nes nėra aiškių, visuotinių diagnostikos ir išreikštumo kriterijų. Jungtinėse Amerikos Valstijose atlikto tyrimo duomenimis, šis sutrikimas pasireiškia 4,28 žmogaus iš 100 sergančiųjų, o mirties rizika jiems didesnė 71 % [11]. Regos haliucinacijas gali patirti 22–38 % pacientų, klausos – 0–22 %, psichozinius simptomus – 17–72 % [12]. 445 asmenų, sergančių Parkinsono liga, retrospektyviojo patologinio tyrimo duomenimis, 50 % per gyvenimą pasireiškė regos ar (ir) psichoziniai simptomai [13]. 60 % pacientų patiria psichozę per 12 metų diagnozavus ligą, o 27 % psichoziniai simptomai pasireikš per 19 mėnesių [10]. 70 % sergančiųjų, kuriems taip pat diagnozuota demencija, patiria haliucinacijas [14]. Psichozė koreliuoja su jaunu ligos pasireiškimo amžiumi ir ilga ligos trukme[1].
Patofiziologiniai mechanizmai. Jie gali būti skirstomi į vidinius (sąlygoti neuromediatorių disbalanso) ir išorinius (sukelti vaistų – tiesioginė farmakologinio Parkinsono ligos gydymo pasekmė). Vidiniai būna nulemti dopamino, serotonino ir acetilcholino požievinio metabolizmo pokyčių, sinapsių ir neuronų veiklos sutrikimo limbinėje sistemoje ir žievėje. Išoriniai yra susiję su dopaminerginiu ir anticholinerginiu gydymu, todėl tenka nutraukti vaistų vartojimą ar mažinti jų dozes [14, 15]. Dopamino paskyrimas pulsais lemia toninio ir fazinio dopaminerginio aktyvumo padidėjimą [16]. Vis dėlto tokiu atveju ventralinės tegmentum ir striatum dalies veikla sutrinka [10].
Yra teorija, teigianti, kad dopamino agonistai paveikia orbitofrontalinę žievę ir raphe (siūlės) neuronus, dėl to išsiskiria serotoninas ir aktyvuojami 5HT2a receptoriai. Jie stimuliuoja GABAerginius neuronus, kurie turi įtakos ir dopamino neuronams ventralinėje tegmentum (dangčio) dalyje dėl glutamato poveikio. Galutinai aktyvinama limbinė sistema, o slopinama prefrontalinė žievė – sutrinka išorinių aplinkos dirgiklių interpretavimas [17]. Taip pat kalbama apie serotonino ir dopamino disbalansą, kaip psichozės priežastį [18].
Acetilcholino trūkumas gali nulemti Lewy kūnelių demencijos išsivystymą, o kognityvinis sutrikimas siejamas su psichozės atsiradimu – pasiūlyta hipotezė, teigianti, kad acetilcholino ir serotonino disbalansas gali turėti įtakos psichozės išsivystymui, regimosios informacijos apdorojimo sutrikimui, sergant Lewy kūnelių demencija. Šis mechanizmas galėtų paaiškinti ir psichozinių simptomų pasireiškimą, sergant Parkinsono liga [19].
Pagrindinis psichozės mechanizmas, sergant Parkinsono liga, – padidėjęs mezokortikolimbinių dopamino receptorių aktyvumas (ypač dryžuotajame kūne), kurį sukelia dopaminerginės / serotoninerginės bei serotoninerginės / cholinerginės sistemos disbalansas. Lewy kūnelių, turinčių alfa-sinukleino (randami juodojoje medžiagoje ir smegenų žievėje), kiekis migdoliniame kūne ir parahipokampinėje žievėje yra susijęs su regos haliucinacijomis [20]. Apie serotonino įtaką psichozės atsiradimui pradėta galvoti tik atradus, kad LSD (Lizergo rūgšties dietilamidas) ir kiti panašūs haliucinogenai gali aktyvinti 5-HT2A receptorius. Atipiniai antpsichotikai, tokie kaip klozapinas ar kvetiapinas, taip pat yra 5-HT2A/2C, dopamino D2 antagonistai. Ši savybė paaiškina, kodėl antipsichotikai yra efektyvūs gydant Parkinsono ligos simptomus, nepabloginant motorinių [21].
Buvo įrodyta, kad Parkinsono liga sergančių ir regos haliucinacijas patiriančių pacientų 5HT2A aktyvumas yra padidėjęs ventraliniame regos laide, kuris susideda iš abipusio apatinio okcipitalinio, dešiniojo fuziforminio vingių ir apatinės temporalinės žievės. Taip pat yra paveikiamos abipusė dorsolateralinė prefrontalinė, medialinė orbitofrontalinė žievė, sala [22].
Dopamino aktyvumui padidėjus prefrontalinėje žievėje (jungiasi prie 5HT receptorių) paveikiama ir ventralinė kiauto dalis, gali išryškėti psichozinė simptomatika. Vartojant dopamino agonistus jos rizika yra didesnė, palyginti su levodopa [23]. Anticholinerginiai vaistai, vartojami Parkinsono ligos motoriniams simptomams gydyti, gali sukelti psichozę [24]. Yra duomenų, kad cholinerginės transmisijos sutrikimas siejasi su frontalinės skilties denervacija ir centrinių cholinerginių kūnų degeneracija, pavyzdžiui, bazalinio Meynerto ir pedunkulopontinio branduolio (atsakingi už dėmesį, kognityvines funkcijas) [25]. Nigrostriatinė dopamino denervacija (kitaip denervacijos hipersensityvumas) galėtų būti vienas iš psichozės patomechanizmų [22]. Parkinsono liga sergantys pacientai kartais turi šizotipinių savybių, kurios pasireiškia sergant ir šizofrenija – galima teigti, kad psichozės išsivystymo mechanizmai būna panašūs [26]. Psichozė, sergant Parkinsono liga, yra demencijos išsivystymo rizikos veiksnys [27]. Frontalinių ir limbinių sričių atrofija regos keliuose ir žievėje padidina regos haliucinacijų ir kognityvinio sutrikimo riziką [28].
Glutamato aktyvumas gali būti sumažėjęs dėl sąveikos su dopaminu dorsaliniame dryžuotajame kūne, kiaute ir nucleus accumbens. Yra žinoma, kad sergant Parkinsono liga, glutamato antagonistai amantadinas ir memantinas gali sukelti regos haliucinacijas [29].
Baltosios medžiagos pakitimai (frakcinė anizotropija apatiniame pailgajame, frontaliniame – okcipitaliniame pluoštelyje), randami pacientams, patiriantiems psichozę. Regos haliucinacijas gali sukelti informacijos perdavimo tarp orbitofrontalinės ir okcipitalinės žievės sutrikimai [30].
Dopamino receptorių antagonistai yra naudojami gydant psichozę, o daug dopaminerginių vaistų sukelia psichozę. Vis dėlto taip nutinka ne visada – levodopos infuzinė terapija didelėmis dozėmis nebūtinai paskatins psichozinių simptomų atsiradimą. 3 % negydomų asmenų patirs psichozę [31]. Perdėta mezokortikolimbinių postsinapsinių dopamino D2 receptorių aktyvacija limbinėje sistemoje ir smegenų žievėje turi įtakos psichozės pasireiškimui [27].
Sumažėjęs vidurinės temporalinės, okcipitalinės, parietalinės žievės aktyvumas galėtų paaiškinti mažesnį jautrumą išoriniams regos dirgikliams.
Tinklainės – dryžuotojo kūno žievės signalai gali būti sutrikę dėl sumažėjusio dopaminerginio aktyvumo, dėl to regimosios informacijos apdorojimas sutrinka [32]. Lateralinės okcipitalinės ir temporalinės regimosios žievės atsakas į regos dirgiklius būna suprastėjęs [1].
Nėra standartinio būdo psichozei diagnozuoti. Diagnostiniai kriterijai pateikiami lentelėje. Gordon ir kt. sukūrė NINDS modifikuotus kriterijus – būtini psichozės ir Parkinsono ligos simptomai, bet pradžioje privalo pasireikšti neurodegeneracinės ligos simptomatika, tik vėliau – psichozinė [33]. Minimali trukmė – mėnuo, nesant kitų ligų: šizofrenijos, šizoafektinio sutrikimo [9].
NINDS–NIMH diagnostiniai kriterijai |
DSM-V kriterijai |
|
Parkinsono ligos diagnozė |
(1) Jungtinės Karalystės Brains Banks kriterijai. (2) Parkinsono liga turi prasidėti prieš atsirandant psichozinei simptomatikai |
Išreikštos haliucinacijos ar kliedesiai |
Psichoziniai simptomai: bent vienas iš pateiktų |
(1) Haliucinacijos. (2) Klaidingi įsitikinimai. (3) Iliuzijos. (4) Kliedesiai |
Yra anamnezės, objektyvaus ištyrimo, laboratorinių įrodymų, kad sutrikimas yra patofiziologinė Parkinsono ligos pasekmė |
Psichozinių simptomų trukmė |
(1) Periodiškai ar nuolatos. (2) Trukmė > mėnuo |
Sutrikimas nėra geriau paaiškinamas kita psichikos liga |
Kitų galimų ligų atmetimas |
(1) Demencija su Lewy kūneliais. (2) Pirminės psichiatrinės ligos. (3) Ekstrapiramidiniai simptomai, sukelti vaistų vartojimo. (4) Delyras |
(1) Sutrikimas pasireiškia ne delyro metu. (2) Sutrikimas sukelia reikšmingus socialinius, darbo arba kitus apribojimus |
Paaiškinimai: (1) kliedesinė simptomatika – 2 balai; (2) kita psichozinė simptomatika – 1 balas; (3) psichozė sergant Parkinsono liga patvirtinama, surinkus >= 2 balus.
Liga / sutrikimas |
Simptomai |
Kaip atmesti? |
---|---|---|
Delyras |
Sumišimas, dezorientacija laike, savyje, vietoje, blogėja vakare / nakčia, sutrikęs cirkadinis ritmas, gretutiniai kognityviniai sutrikimai |
Ūmi pradžia, fliuktuojanti eiga, buvęs toks epizodas anamnezėje, MMSE, atmesti elektrolitų disbalansą |
Lewy kūnelių demencija |
Demencijos pradžia kartu su Parkinsono ligai būdingais simptomais arba per vienerius metus, besikartojančios regos haliucinacijos, dažni kliedesiai – Kapgraso sindromas, prasta nuovoka ir elgesio problemos, kasdienės veiklos sutrikimas, didelis jautrumas neuroleptikams |
Kognityvinio sutrikimo anamnezė ir Parkinsono ligai būdingų simptomų atsiradimo eiliškumas, dažnai kartu su regimosios informacijos apdorojimo sutrikimu, sumažėjęs regos žievės aktyvumas vaizdiniuose tyrimuose, didelis jautrumas neuroleptikams |
Charles Bonnet sindromas |
Regimosios informacijos apdorojimo sutrikimas ir gerybinės regos haliucinacijos |
Sensorinė deprivacija anamnezėje |
Alzheimerio liga |
Kognityvinis sutrikimas, elgesio problemos, fliuktuojantys kliedesiai, haliucinacijos, ryškus kasdienės veiklos sutrikimas, motorinių simptomų nebuvimas |
Parkinsono ligos motorinių simptomų nebuvimas, progresuojantis ir blogėjantis kognityvinis sutrikimas |
Parkinsono ligai gydyti skirtų medikamentų sukelta psichozė |
Psichozinių simptomų atsiradimas ir dozės didinimo ar vaisto paskyrimo sąsaja laike |
Detali gydymo anamnezė |
Kraujagyslinės priežastys |
Insultas arba subdurinė hemoragija |
KT/MRT |
Infekcijos |
Šlapimo takų infekcijos, aspiracinė pneumonija, meningitas |
BŠT, šlapimo pasėlis, BKT, krūtinės ląstos rentgenograma, juosmeninė punkcija |
Toksinai |
Piktnaudžiavimas alkoholiu ar kitomis medžiagomis |
Šlapimo toksikologinis ištyrimas ir etanolio kiekis kraujyje |
Metabolinės priežastys |
Elektrolitų disbalansas, diabetas, vitamino B12 trūkumas, hipotirozė |
Platus metabolinis ištyrimas, vitamino B12 kiekis serume, TTH |
Onkologiniai procesai |
Frontalinės skilties navikai |
KT/MRT |
Sukurta nemažai skalių, metodikų ir įrankių psichozės išsivystymo rizikai vertinti, diagnozei patvirtinti, išreikštumui vertinti. Kelios iš jų yra plačiai žinomų skalių dalis, pavyzdžiui, MDS-UPDRS (Modifikuota unifikuota Parkinsono ligos vertinimo skalė, M-UPLVS), o kitos yra jų dalis. Šios skalės sukurtos psichozės simptomams vertinti: The Parkinson Psychosis Questionnaire (PPQ), The Scale for Assessment of Positive Symptoms (SAPS), The scale for the evaluation of neuropsychiatric disorders in PD (SEND PD). Norint patikimai diagnozuoti, patartina naudotis keliomis skalėmis, atsižvelgiant į individualią paciento simptomatiką.
Skalė |
Tikslas |
Šaltinis |
PL nemotorinių simptomų skalė |
Psichozės rizikos vertinimas |
36 |
Pozityvių simptomų vertinimo skalė (SAPS) |
Psichozės diagnozavimas, išreikštumo ir įtakos laipsnis |
37 |
Parkinsono ligos psichozės klausimynas |
Psichozės diagnozavimas ir išreikštumo laipsnis |
38 |
MDS-UPDRS I, 1–2 dalis |
Psichozės diagnozavimas ir išreikštumo laipsnis |
39 |
Neuropsichiatrinių sutrikimų, sergant Parkinsono liga, vertinimo skalė (SEND-PD) |
Psichozės diagnozavimas, išreikštumo laipsnis, kiti neuropsichiatriniai simptomai |
40 |
Farmakologinis. Norint išsiaiškinti, ar reikia psichozės simptomus gydyti, pirmas žingsnis yra simptomų išreikštumo vertinimas. Ne visiems pacientams būtina skirti gydymą, esant lengvo laipsnio regos haliucinacijoms ar iliuzijoms ar atsisakant gydymo. Tokiu atveju būtinas stebėjimas, nes galimas būklės blogėjimas, ypač esant gretutinei patologijai. Būtina gydyti antrines priežastis, pavyzdžiui, infekcijas, karščiavimą, elektrolitų disbalansą, subdurines hemoragijas ir t. t. Taip pat reikia nepamiršti peržiūrėti taikomą medikamentinį gydymą – įmanomas simptomų pasireiškimas, suvartojus tik vieną vaisto, skirto gydyti Parkinsono ligą, dozę, ypač derinant su kitais medikamentais. Gali tekti nutraukti triciklių antidepresantų, spazmolitikų, anticholinerginių, benzodiazepinų, raumenų relaksantų, opioidų vartojimą. Tenka išsiaiškinti, kada skirta paskutinė dozė ir keisti vaistai. Patartina nutraukti Parkinsono ligos gydymui skiriamus medikamentus šia tvarka: anticholinerginius, monoaminooksidazės inhibitorius, amantadiną, dopamino agonistus, KOMT inhibitorius, galutinai – levodopą. Jei atsiranda motorinių simptomų pablogėjimas, būtina padidinti ekvivalenčią levodopos dozę. Kai kurie simptomai gali neišnykti net pakeitus gydymą [1]. 62 % pacientų simptomatika išnyksta net nepaskyrus antipsichotinių vaistų [41]. Apie jų paskyrimą reikia svarstyti, jei sumažinus PL vaistų dozes iki mažiausių toleruotinų, psichozė išlieka.
Specifinis farmakologinis psichozinių simptomų gydymas antipsichotikais kelia daug rūpesčių, nes gali sustiprinti motorinius simptomus, mažinti dopamino D2 receptorių aktyvumą ir sukelti pašalinį poveikį. Skirti visų didelės rizikos tipinių ir atipinių antipsichotikų turi būti vengiama, nes yra duomenų, kad risperidonas, olanzapinas, ziprazidonas, aripiprazolas gali pabloginti motorinius simptomus [1, 42]. Antipsichotikai turi būti atsargiai ir apgalvotai skiriami vyresnio amžiaus pacientams, ypač sergantiems demencija, dėl padidėjusios mirtingumo ir kraujagyslinių įvykių rizikos [11]. Mirties rizika didėja didinant vaisto dozę, ilgai tęsiant skyrimą, o tai patvirtina nuo dozės priklausomą efektą [43]. Reikia nepamiršti apie piktybinį neurolepsinį sindromą, ypač svarstant apie tuos pacientus, kurie yra jautrūs neuroleptikams – mirties rizika būna padidėjusi 40 % [44].
Tai yra naujos kartos dalinis D2 dopamino ir 1A serotonino receptorių agonistas, vadinamas serotonino – dopamino aktyvumo moduliatoriumi (SDAM) – jis veikia kaip stiprus serotonino 2A, noradrenerginių alfa 1B ir 2C receptorių antagonistas [1]. Naudojamas šizofrenijos, sunkios depresijos epizodams gydyti. Yra duomenų, kad brekspiprazolas yra efektyvus, gydant Parkinsono ligos sukeltą psichozę, neturi jokio reikšmingo pašalinio poveikio, jo maksimali dozė – 4 mg per dieną [45].
Tai yra dibenzodiazepinas, antros kartos antipsichotikas, turintis silpną antagonistinį dopamino D2 receptorių poveikį dryžuotajame kūne bei D4 ir 5-HT2 aktyvumą, ypač skiriant mažas dozes Parkinsono ligai gydyti [46]. Šis vaistas nėra siejamas su ekstrapiramidinių simptomų pablogėjimu [34]. Tai vienintelis antipsichotikas, turintis B lygio rekomendaciją psichozės gydymui [47]. Tyrimo PSYCLOPS (PSYchosis and CLOzapine in the treatment of Parkinsonism) metu išsiaiškinta, kad < 50 mg/d. dozė sumažina psichozės simptomų išreikštumą, nepablogindama parkinsoninių, taip pat sumažina tremoro intensyvumą [34]. Minimali dienos dozė yra 6,25 mg, vidutinė efektyvi – 25–50 mg [48]. Klozapinas nepablogina motorinių simptomų, nes greitai disocijuojasi iš dryžuotojo kūno dopamino D2 receptorių. Jo poveikis labiau pasireiškia temporalinėje skiltyje, nei kiaute ar juodojoje medžiagoje [49]. Yra agranulocitozės, nesusijusios su doze, atvejų (dažnumas 0,38 %) [50]. Dėl šios priežasties reikia stebėti absoliutų granulocitų skaičių kraujyje. Posturalinė hipotenzija ir sedacija – tai du iš dažniausių šio vaisto pašalinių poveikių [51].
Tai dibenzodiazepino darinys, kurio cheminė sudėtis panaši į klozapino. Jo skyrimas, gydant Parkinsono ligos sukeltą psichozę, išlieka kontroversiškas [34]. Jis taip pat yra vidutinio stiprumo dopamino D2 ir 5-HT2 receptorių agonistas (stipresnis poveikis serotonino receptoriams) [52]. Keletas tyrimų įrodo, kad 80 % pacientų nuo kvetiapino sumažėja psichozinių simptomų intensyvumas [53]. Pagerėjimo lygis – 26–36 % [54]. Deja, trys dvigubai akli placebu kontroliuojami tyrimai nepatvirtino kvetiapino pranašumo, palyginti su placebu [55]. Kitame tyrime buvo lyginama klozapino (dozė iki 50 mg per dieną) ir kvetiapino (dozė iki 150 mg per dieną) poveikis – įrodyta, kad pastarasis efektyviau sumažina haliucinacijų ir iliuzijų dažnumą [56]. Mažos kvetiapino dozės (25–75 mg per dieną) dažnai skiriamos sergantiesiems Parkinsono liga, nes reikšmingai nepablogina motorinių simptomų ir nereikalauja reguliarių kraujo tyrimų [1]. Maža dalis pacientų (ypač sergančių Parkinsono ligos demencija) gali patirti ligos pablogėjimą, todėl jiems rekomenduojama dozė neturėtų viršyti 100 mg per dieną [57]. Nereikia pamiršti, kad kvetiapinas siejamas su QT intervalo pailgėjimo rizika. Vis dėlto šis vaistas skirtinas, kai nėra galimybės paskirti pimavanseriną arba bijoma šalutinio poveikio. Tokiu atveju pradedama skirti nuo 12,5 mg per dieną ir titruojama iki 150 mg per dieną [34].
Mianserinas. Tai yra antidepresantas, kuris blokuoja 5-HT2A receptorius [58]. Jis efektyviai sumažina psichozės bei diskinezijos simptomus ir nepablogina motorinių simptomų [59]. Tai pirmas neselektyvus 5-HT2 receptorių antagonistas, kurio efektyvumas, gydant psichozę ir nesukeliant motorinio pablogėjimo, buvo įrodytas [51].
Mirtazapinas. Šis vaistas turi antipsichotinių ir antidiskinetinių savybių, kurios nedaro įtakos levodopos efektyvumui [60]. Be to, sumažina naktinių regos ir klausos haliucinacijų pasireiškimo dažnumą, nepablogindamas motorinių simptomų [61].
Pimavanserinas. Būtina pabrėžti, kad 5-HT2A receptoriai yra aktyvūs net ir nesant 5-HT agonistinio aktyvumo – tai reiškia, kad atvirkštinis agonistas gali būti efektyvesnis blokuojant šių receptorių veiklą, nei antagonistas [1]. Tai vienintelis antipsichotikas, kuris neturi dopamino veiklą stabdančių savybių [34]. Psichozė gali būti efektyviau gydoma 5-HT2A receptorių atvirkštiniais agonistais [62]. Šis vaistas silpnai veikia 5-HT2C, dopaminerginius, adrenerginius, histaminerginius, muskarininius receptorius – rečiau sukelia sedaciją, hipotenziją [63]. III fazės, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo 185 Parkinsono liga sergančių pacientų tyrimo duomenimis, 6 savaites geriant 40 mg pimavanserino per dieną, būna ženklus pagerėjimas pagal SAPS skalę, taip pat sumažėja mieguistumas dienos metu, pagerėja miego kokybė [64]. Būtina EKG stebėsena dėl QT intervalo pailgėjimo rizikos [1]. Galimas šalutinis poveikis – ortostatinė hipotenzija, padidėjusi mirties rizika [65]. Rekomenduojama pimavanserino dozė – 34 mg per dieną, bet nereikia pamiršti, kad šis vaistas turi būti atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems demencija, nes ženkliai padidėja mirties rizika. Taip pat šis vaistas neskirtinas tuo atveju, kai anamnezėje yra paminėti širdies ritmo sutrikimai, QT intervalo pailgėjimas. Periferinės edemos ir sumišimas – tai kitas galimas šalutinis poveikis [34].
Yra nustatyta, kad regos haliucinacijos siejasi su greitesniu kognityvinių funkcijų prastėjimu, todėl tikėtina, kad cholinesterazės inhibitoriai galėtų būti naudingi gydant Parkinsono liga sergančius asmenis, kuriems taip pat pasireiškia demencija ir regos haliucinacijos. Deja, nėra dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tai patvirtinančių tyrimų [1]. Yra įrodymų, kad cholinesterazės inhibitoriai naudingi gydant kognityvinius sutrikimus – sumažina regos haliucinacijų dažnumą, bet ne kliedesinę simptomatiką. Motorinės funkcijos nenukenčia. 7–10 % pacientų teigia, kad suintensyvėja tremoras [66]. Rivastigminas efektyvesnis už donepezilį, gydant psichozę [67]. Yra klinikinių atvejų aprašymų, kad Parkinsono liga sergančių demenciškų pacientų gydymui gali būti skiriamas rivastigminas – sumažina haliucinacijų pasireiškimą, pagerina kognityvines funkcijas [68]. Yra įrodymų, kad pimavanserino paskyrimas kartu su kognityvines funkcijas gerinančiais medikamentais pagerina pimavanserino efektyvumą [69].
Depresija ir nerimas dažnai pasireiškia kartu su psichoze. Buvo pasiūlyta, kad selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors), serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai (SNRI, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) galėtų efektyviai gydyti minėtus simptomus. Citalopramo, klomipramino ir venlafaksino efektyvumas yra aprašytas literatūroje [70, 71].
Yra įrodymų, kad gabapentinas efektyvus, gydant pažengusią Parkinsono ligą, kai yra epizodinių regos haliucinacijų. Šis vaistas nesukelia motorinių funkcijų pablogėjimo, o haliucinacijų išnykimas įrodo, kad glutamo rūgšties ir (arba) gama amino sviesto rūgšties neuronų sistemos paveikimas gali būti naudingas tais atvejais, kai liga pažengusi [72].
Šis gydymo būdas gali būti efektyvus, kai psichozės simptomai yra atsparūs gydymui, kartais jis net pagerina motorines funkcijas [73]. Taikoma trumpa elektrinė stimuliacija bendrosios anestezijos metu, ypač gydant gydymui atsparias depresijos, bipolinio sutrikimo, psichozės formas [34]. Tiriant 8 pacientus, sergančius Parkinsono ligos sukelta psichoze, kurių gydymas kvetiapinu buvo neefektyvus, paaiškėjo, kad SAPS skalės įvertis labai pagerėja, taikant elektrokonvulsinę terapiją. Taip pat pastebėta, kad palengvėja motoriniai simptomai [74]. Retrospektyviojo tyrimo metu išsiaiškinta, kad 50 % pagerėja BPRS (brief psychiatric rating scale – trumpos psichiatrinio vertinimo) ir Hamiltono depresijos vertinimo skalės įvertis, taikant elektrokonvulsinę terapiją pacientams, sergantiems Parkinsono liga bei psichoze su depresija – nuspręsta, kad šis gydymo būdas gali būti efektyvus, gydant šias ligas. Atlikus metaanalizę patvirtinta, kad sumažėja depresijos ir psichozės intensyvumas [75]. Yra aprašoma klinikinių atvejų, kurie patvirtina, kad elektrokonvulsinė terapija ypač efektyvi gydant levodopos ir kitų dopaminerginių vaistų sukeltą psichozę idiopatinės Parkinsono ligos atveju, antrinio parkinsonizmo atvejais [76]. Literatūroje aprašyta, kad šis gydymo būdas vienam pacientui, sergančiam šizoafektiniu sutrikimu, sukėlė Parkinsono ligai būdingus simptomus, distoniją [77]. Nors reikėtų daugiau tyrimų, analizuojančių ilgalaikes šio Parkinsono ligos su psichoze gydymo būdo išeitis, galima daryti išvadą, kad jo efektyvumas, sumažinant gydymui atsparios psichozės sunkumą, yra geras. Taip pat pagerėja motorinės funkcijos. Elektrokonvulsinė terapija turėtų būti apsvarstoma, kai farmakologinis gydymas pimavanserinu, kvetiapinu, klozapinu, cholinesterazės inhibitoriais būna neefektyvus arba sukelia daug pašalinių reiškinių [34].
Literatūroje yra duomenų, kad dopaminerginių vaistų dozių sumažinimas, pritaikius pacientui giliąją smegenų stimuliaciją (abipusę pogumburinę), gali gerokai sumažinti psichozinių simptomų pasireiškimo dažnumą [78]. Vyresniems asmenims psichozė gali pablogėti [79]. Neseniai literatūroje aprašytas ūmios ir grįžtamos psichozės atvejis, pritaikius vidinio blyškiojo kūno, globus pallidus internus, stimuliaciją.
Buvo patvirtinta, kad pakartotinės okcipitalinės katodinės ir parietalinės anodinės transkranijinės tiesioginės srovės stimuliacijos reguliarus taikymas nebuvo efektyvus, gydant regos haliucinacijas Parkinsono ligos su demencija atveju [35]. Šiuo būdu gydoma nemažai judėjimo sutrikimų ir psichiatrinių ligų [80]. Literatūroje aprašytas klinikinis atvejis, kai Parkinsono liga sergančiam ir regos haliucinacijas patiriančiam pacientui 10 dienų taikyta 1 Hz transkranijinė tiesioginės srovės pakaušinės žievės stimuliacija [81].
Parkinsono ligos sukelta psichozė – tai viena iš labiausiai padarančių neįgalų nemotorinių ligos pasekmių, kuri pablogina psichosocialines ir finansines paciento bei jo globėjų aplinkybes. Pastaraisiais metais ji buvo plačiai nagrinėjama. Parkinsono ligos atveju ji dažniau pasireiškia regos haliucinacijomis, o šizofrenijos atveju būna klausos haliucinacijos – galima teigti, kad skiriasi patofiziologiniai šių ligų ir jų simptomų mechanizmai. Aktualios patofiziologinių mechanizmų hipotezės apima neuromediatorių disbalansą, struktūrinius ir funkcinius galvos smegenų pokyčius, kraujo bei smegenų skysčio pakitimus [34]. Vis dėlto trūksta žinių, todėl netolimoje ateityje būtini tolesni tyrimai, norint atrasti naujų vaistų, skirtų specifiškai gydyti su Parkinsono liga susijusią psichozę [10]. Visiems pacientams, kuriems naujai pasireiškia psichozė, būtina atmesti toksines bei metabolines galimas priežastis, cirkadinio ritmo sutrikimus. Nors nėra aiškių gydymo gairių, pimavanserinas gali būti vienas iš pirmų farmakologinio gydymo pasirinkimų. Jei šis vaistas nepasiekiamas, galima bandyti skirti klozapiną arba kvetiapiną. Tokiu atveju būtina pacientui ir jo artimiesiems paaiškinti, kad paskutinis minėtas vaistas yra saugus, bet jo efektyvumas, gydant psichozę, gali būti tam tikrais atvejais neefektyvus. Sergant demencija, gali būti siūlomi cholinesterazės inhibitoriai. Kai farmakologinio gydymo būdai būna neefektyvūs, galima svarstyti apie nefarmakologinius, tokius kaip elektrokonvulsinė terapija arba transkranijinė tiesioginės srovės stimuliacija [34]. Šiuo metu yra atliekami naujų vaistų tyrimai ir tikimasi jų rezultatų netolimoje ateityje. Šioje literatūros apžvalgoje pateikiami du gydymo algoritmai, kuriuos būtų galima pradėti taikyti gydant pacientus Lietuvoje. Nors šalyje nėra galimybės skirti pimavanseriną, galima pacientus gydyti kitais būdais, nepamirštant ir apie psichologinį paciento konsultavimą, bendradarbiavimą su psichiatrais ir psichologais. Gali būti taikoma kognityvinė elgesio terapija. Būtina atsižvelgti į tai, ar pacientas serga demencija, nes gydymo taktika kiekvienu atveju labai skiriasi. Taip pat reikia nepamiršti, kad yra tam tikra eilės tvarka, kuria galima mažinti dozes arba nebeskirti vaistų, kuriais gydoma Parkinsono liga, kai atsiranda psichozinė simptomatika.