Neurologijos seminarai ISSN ISSN 1392-3064 / eISSN 2424-5917
2024, 28(102), pp. 229–237 DOI: https://doi.org/10.15388/NS.2024.28.102.2
Apžvalginis mokslinis straipsnis / Review Article
Akvilė Bružaitė*
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Neuromokslų institutas, Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas, Lietuva
Neuroscience institute, Medical academy, Lithuanian University of Health Sciences, Eiveniu 2, LT-50161 Kaunas, Lithuania
Alvita Vilkevičiūtė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Neuromokslų institutas, Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas, Lietuva
Neuroscience institute, Medical academy, Lithuanian University of Health Sciences, Eiveniu 2, LT-50161 Kaunas, Lithuania
Renata Balnytė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Neurologijos klinika, Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas, Lietuva
Department of Neurology, Medical Academy, Lithuanian University of Health Sciences, Eiveniu 2, LT-50161 Kaunas, Lithuania
Agnė Giedraitienė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Mikrobiologijos ir virusologijos institutas, Eivenių g. 4, LT-50103 Kaunas, Lietuva
Institute of Microbiology and Virology, Lithuanian University of Health Sciences, Eiveniu 4, LT-50103 Kaunas, Lithuania
Rasa Liutkevičienė
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Neuromokslų institutas, Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas, Lietuva
Neuroscience institute, Medical academy, Lithuanian University of Health Sciences, Eiveniu 2, LT-50161 Kaunas, Lithuania
Santrauka. Žmogaus žarnyno mikrobiota veikia šeimininko sveikatą per įvairius fiziologinius mechanizmus. Mikrobiota sąveikauja su imunine sistema, moduliuodama T, B limfocitų ir kitų imuninės sistemos ląstelių veiklą. Subalansuota mikrobiota palaiko žarnyno barjerinę funkciją, išlaikydama nepažeistą žarnyno gleivinę ir vengdama patogenų invazijos. Priešingai, žarnyno mikrobų kiekio disbalansas (disbiozė) gali skatinti prouždegimines imunines reakcijas, susijusias su įvairių autoimuninių neurouždegiminių ligų patogeneze.
Išsėtinė sklerozė (IS) – lėtinė autoimuninė liga, pažeidžianti centrinę nervų sistemą (CNS) ir pasireiškianti demielinizacijos procesu, glioze, uždegimu ir neuronų praradimu. Visame pasaulyje nustatyta daugiau nei 2,8 mln. IS atvejų, o vertinant tyrimų duomenis nuo 2001 metų iki 2015 metų, sergamumas IS Lietuvoje gerokai išaugo. IS etiologija tiriama, siekiant geriau suprasti genetinį polinkį ir kitų veiksnių daromą įtaką šios ligos vystymuisi. Žarnyno mikrobiota kelia didelį susidomėjimą dėl galimų sąsajų tarp disbiozės ir IS vystymosi. Naujausi tyrimai atskleidžia, kad žarnyno mikrobiotos sudėtis yra susijusi su IS patogeneze ir yra vienas iš pagrindinių šios ligos vystymosi ir progresavimo veiksnių. Sergančiųjų IS mikrobiotos sudėtis skiriasi nuo sveikų asmenų mikrobiotos sudėties. Thirion ir kt. atlikto tyrimo rezultatai atskleidė, kad sergantiems IS sumažėjo Peptostreptococcus, Micrococcus, Enterococcus ir Lactobacillus ir padidėjo tokių bakterijų kaip Staphylococcus, Fusobacterium, Bacteroides, Porphyromonas genčių kiekis. Supratus žarnyno mikrobiotos ir IS sąveiką, gali atsirasti naujų terapinių taikinių ir išryškėti mikrobiotos balanso, kaip itin svarbaus neurologinės sveikatos aspekto, palaikymo svarba.
Šiame apžvalginiame straipsnyje pateikiama informacija apie ligą, jos epidemiologiją ir etiologiją bei analizuojamos mikrobiotos ir IS sąsajos.
Raktažodžiai: išsėtinė sklerozė, žarnyno mikrobiota, bakterijos, žarnyno–smegenų ašis, kraujo – smegenų barjeras
Summary. The human gut microbiota influences the host’s health through various physiological mechanisms. It interacts with the immune system by modulating the activity of T and B lymphocytes and other immune cells. A balanced microbiota maintains the intestinal barrier function by preserving intestinal mucosa’s integrity and preventing invasions of pathogens. Conversely, an imbalance in gut microbial content, known as dysbiosis, may promote pro-inflammatory immune responses associated with the pathogenesis of various autoimmune neuroinflammatory diseases.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease that affects the central nervous system (CNS) and is characterised by demyelination, gliosis, inflammation, and neuronal loss. More than 2.8 million people worldwide have been diagnosed with MS. The incidence of the disease in Lithuania significantly increased between 2001 and 2015. Researchers are investigating the etiology of MS to better understand genetic predisposition and other factors contributing to its development. The gut microbiota is of great interest due to potential links between dysbiosis and the onset of MS. Recent studies indicate that the composition of gut microbiota plays a role in the pathogenesis of MS and is one of the key factors in the development and progression of the disease. The microbiota composition in MS patients differs from that of healthy individuals. A study by Thirion et al. observed a decrease in Peptostreptococcus, Micrococcus, Enterococcus, and Lactobacillus, alongside an increase in bacterial genera such as Staphylococcus, Fusobacterium, Bacteroides, and Porphyromonas in MS patients. Understanding the interaction between the gut microbiota and MS may provide new targets for therapeutic interventions and emphasize the importance of maintaining microbiota balance as a key aspect of neurological health.
This review article provides information on the disease, its epidemiology, and etiology, and analyses the association between the microbiota and MS.
Keywords: multiple sclerosis, gut microbiota, bacteria, gut-brain axis, blood-brain barrier.
________
* Adresas: Akvilė Bružaitė, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Neuromokslų institutas, Eivenių g. 2, LT-50161 Kaunas.
Tel. 32 69 91. El. paštas akvile.bruzaite@lsmu.lt
Received: 17/04/2025. Accepted: 08/05/2025
Copyright © Akvilė Bružaitė, Alvita Vilkevičiūtė, Renata Balnytė, Agnė Giedraitienė, Rasa Liutkevičienė, 2024. Published by Vilnius University Press.This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.
Žmogaus žarnyno mikrobiota veikia šeimininko sveikatą per įvairius fiziologinius mechanizmus, tačiau daugiausia – per imuninės sistemos moduliaciją [1]. Mikrobiota sąveikauja su imunine sistema, moduliuodama T, B limfocitų ir kitų imuninės sistemos ląstelių veiklą [2]. Subalansuota mikrobiota palaiko žarnyno barjerinę funkciją, išlaikydama nepažeistą žarnyno gleivinę ir vengdama patogenų invazijos [1]. Priešingai, žarnyno mikrobų kiekio disbalansas (disbiozė) gali prisidėti prie kraujo ir smegenų barjero (BBB) vientisumo praradimo, todėl imuninės ląstelės gali prasiskverbti į centrinę nervų sistemą (CNS). Disbiozė gali skatinti prouždegimines imunines reakcijas, susijusias su įvairių autoimuninių neurouždegiminių ligų patogeneze [2].
Išsėtinė sklerozė (IS) – autoimuninė uždegiminė CNS liga, kuriai būdinga nervus apsaugančios medžiagos mielino irimas (demielinizacija), aksonų pažeidimas ir progresuojanti neurologinė negalia [3]. Manoma, kad histopatologiniai IS požymiai atsiranda dėl imuninės atakos prieš mielino apvalkalą, kurioje dalyvauja T, B limfocitai ir makrofagai [4]. Demielinizuojančių pakitimų kaupimasis smegenų pilkojoje ir baltojoje medžiagoje ir (arba) nugaros smegenyse yra patologinis IS požymis [5]. Kaupiantis demielinizuojantiems pakitimams, liga pasireiškia įvairiais neurologiniais simptomais: regos sutrikimu, galūnių tirpimu ir dilgčiojimu, šlapimo pūslės ir žarnyno funkcijų sutrikimais bei pažinimo funkcijų sutrikimais [3]. Visame pasaulyje nustatyta daugiau kaip 2,8 mln. IS atvejų [6]. Nors IS dažniausiai pasireiškia jauniems suaugusiesiems, tačiau šia liga gali sirgti ir asmenys, jaunesni negu 18 metų (iki 5 proc.) [7]. Nustatyta, kad lytis yra vienas iš rizikos veiksnių susirgti IS, tad moterys šia liga serga dažniau nei vyrai (santykiu 2,5–3,5:1) [8], tačiau vyrams pasireiškia stipresni kognityviniai sutrikimai ir vyrai greičiau įgyja negalią [9]. Rizika susirgti IS yra didesnė šalių, esančių toliau nuo pusiaujo, gyventojams, gali būti, kad dėl sumažėjusio vitamino D kiekio organizme [10]. Vakarų šalyse sergamumas šia liga nuolat didėja [8]. Tyrimo duomenys rodo, kad nuo 2001 iki 2015 m. sergamumas IS Lietuvoje gerokai padidėjo. 2001 m. IS buvo diagnozuota 162 naujiems asmenims, o 2015 m. diagnozuoti 343 nauji IS atvejai [11].
IS etiologija ir patogenezė yra sudėtinga, tačiau atlikti moksliniai tyrimai leidžia geriau suprasti genetinį polinkį susirgti IS ir kitų veiksnių (rūkymo, mažo vitamino D, omega-3 riebalų rūgščių kiekio, didelio sočiųjų riebalų kiekio, virusinės ir bakterinės infekcijų ir mikroorganizmų, taip pat jų metabolitų) daromą įtaką šios ligos vystymuisi [6]. Žarnyno mikrobiotos pusiausvyros sutrikimai gali lemti pernelyg aktyvų imuninį atsaką, dėl kurio paūmėja tokios autoimuninės ligos kaip IS [12]. Naujausi tyrimai nurodo, kad žarnyno mikrobiotos sudėtis yra susijusi su IS patogeneze ir yra vienas iš pagrindinių šios ligos vystymosi ir progresavimo veiksnių [13, 14]. Tačiau dabartinius mikrobiotos tyrimus, susijusius su IS, riboja santykinai mažas analizuojamos kohortos dydis ir netinkamas daugelio sukeliančių veiksnių, tokių kaip genetinis heterogeniškumas, geografinė padėtis, ligos tipas, gydymas ir mityba, įvertinimas [15].
Yra žinoma, kad žmogaus virškinimo trakte gyvena daugiau kaip 100 trilijonų mikroorganizmų (įskaitant bakterijas, virusus, grybelius ir archėjas). Žarnyno mikrobiota atlieka svarbų vaidmenį palaikant žmogaus organizmo homeostazę, taip pat padeda reguliuoti įvairias šeimininko fiziologines funkcijas (endokrininius procesus, imuninį atsaką ir dalyvauja formuojantis įgimtajai bei adaptyviajai atminčiai) [16]. Žarnyno mikrobiotos sudėtis priklauso tiek nuo genetinių, tiek nuo aplinkos veiksnių [17]. Tyrimų duomenimis, mikrobiotos įvairovė kinta dėl amžiaus, gyvenimo būdo, antibiotikų ir kitų vaistų vartojimo bei mitybos [18]. Pavyzdžiui, iš maisto gautas riebalų rūgštis ir angliavandenius perdirba fermentuojančios bakterijos – Bacteroides spp. Tad žmogaus mityba vaidina lemiamą vaidmenį žarnyno mikrobiotos formavimosi procese. Mikrobiotos įvairovė ir gausa yra siejama su geru imuniniu atsaku ir mažesne ligų išsivystymo rizika [19].
Naujausi moksliniai duomenys rodo, kad žarnyno disbiozė yra pagrindinė neurologinių sutrikimų patogenezės priežastis. Mikroorganizmai per žarnyno–smegenų ašį (angl. gut-brain axis) palaiko medžiagų apykaitos, imuninio atsako ir CNS sąveiką [20]. Žarnyno mikrobiotos pokyčiai gali paveikti metabolinius procesus, todėl gali sumažėti neuroapsauginis poveikis ir padidėti neurodegeneracinių ligų rizika. Žarnyno mikrobiotos disbalansas laikomas rizikos veiksniu CNS ligoms, pavyzdžiui, psichikos, neurodegeneraciniams ir neurouždegiminiams sutrikimams, taip pat nustatyta disbiozės įtaka ir IS išsivystymui [21]. Kiti tyrimai atskleidė, kad pacientų, sergančių Alzheimerio liga, žarnyno mikrobiotoje gali sumažėti probiotinių bakterijų genčių, tokių kaip Lactobacillus ir Bifidobacterium, kiekis, ir tai gali turėti įtakos padidėjusiai uždegiminių citokinų gamybai [22]. Žarnyno ir imuninės sistemos sąveika yra siejama ne tik su neurologiniais, bet ir su autoimuniniais sutrikimais, įskaitant I tipo diabetą ir reumatoidinį artritą [23]. Disbiozė pastebėta pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis [2]. Autoimuninių ligų atvejais žarnyno mikrobiotos pakitimai pasireiškia anksčiau nei pati liga [23]. Autoimunines reakcijas skatinantys mechanizmai dar nėra išaiškinti, tačiau suprantama, kad sustiprėjusios uždegiminės reakcijos gali padidinti audinių pažeidimus [24].
Sveiko asmens žarnyno mikrobiota, gamindama priešuždegimines molekules, slopina uždegiminius procesus, tad žarnyno disbiozė yra siejama su uždegimu žarnyne ir sukelia neurouždegiminius procesus [25]. Sergant uždegiminėmis žarnyno ligomis, imuninė sistema taikosi į reziduojančią mikrobiotą, taip pakeisdama bendrą žarnyno mikrobiotos struktūrą. Taikinys, nukreiptas į ne patogeninius mikroorganizmus, ir jų pašalinimas iš žarnyno gali turėti didelį poveikį šeimininko imuninei sistemai [24]. Naujausi rezultatai rodo, kad žarnyno mikrobiotos ir neurouždegimo sąveika yra abipusė. Disbiozė gali sukelti neurouždegimą ir atvirkščiai – sergant neurouždegiminėmis ligomis gali prasidėti disbiozės procesas. Tačiau eksperimentiniai tyrimai rodo, kad žarnyno mikrobiotos sudėties pokyčiai turi didelę įtaką neurouždegimui ir ligos eigai [24]. Tyrimai su pelėmis ir žmonėmis atskleidė, kad mikrobiota potencialiai gali turėti įtakos ligoms, kurias veikia skirtingos imuninės efektorinės ląstelės ir įvairūs metaboliniai, imuniniai ir neuroendokrininiai veiksniai, kuriuos moduliuoja žarnyno mikrobai [15]. Manoma, kad histopatologiniai IS požymiai atsiranda dėl T, B ląstelių ir makrofagų imuninės atakos prieš mielino apvalkalą [4]. Imuninis atsakas sukelia aksonų pažeidimus ir potencialiai gali paskatinti savaiminį lėtinį neurodegeneracinį procesą. CNS reziduojančios ląstelės, tokios kaip mikroglijos ir astrocitai, papildomai išskiria uždegimines molekules, kurios dar labiau sustiprina neurodegeneraciją [24].
Įvairūs klinikiniai tyrimai parodė, kad gerosios bakterijos (probiotikai) palaiko sveiką žarnyno bakterijų balansą, didina antikūnų gamybą, stiprina žarnyno barjerą ir moduliuoja imunines reakcijas. Vartojant probiotikus, kurių sudėtyje yra gausu Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Bacillus spp. ir Streptococcus spp., gali labai sumažėti uždegiminių serumo biožymenų, ypač C reaktyviojo baltymo (CRB), kiekis. Atlikus 12 savaičių atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą, paaiškėjo, kad vartojant probiotikus gali ne tik pagerėti psichikos sveikatos parametrai, bet ir sumažėti uždegiminių žymenų ir oksidacinio streso metabolitų (įskaitant azoto oksido (NO) ir malondialdehido (MDA)) kiekis [26]. Taip pat įrodyta, kad žarnyno bifidobakterijos atlieka apsauginį vaidmenį IS patogenezėje. Mažesnis bifidobakterijų kiekis neigiamai koreliuoja su interleukino-17A (IL-17A) kiekiu pacientų smegenų skystyje ir plazmoje. IL-17 gaminančios uždegiminės Th17 ląstelės atlieka svarbų vaidmenį IS patogenezėje [25]. Tankou ir bendraautorių atliktas tyrimas parodė, kad probiotikų vartojimas padidino bakterijų genčių, pavyzdžiui, Lactobacillus, kurių trūksta IS sergantiems pacientams, kiekį. Tyrimo metu nustatyta, kad vartojant probiotikus sumažėjo Akkermansia ir Blautia genčių, kurios anksčiau buvo siejamos su uždegimo ir disbiozės atsiradimu. Taip pat probiotikų vartojimas sukėlė priešuždegiminį imuninį atsaką ir buvo susijęs su sumažėjusia IS rizikos alelio HLA-DQA1 raiška [27]. Pastaruoju metu mokslininkai daug dėmesio skiria mikrobiota pagrįstų intervencijų, įskaitant probiotikus, prebiotikus ir fekalinės mikrobiotos transplantaciją, panaudojimo galimybių plėtojimui. Šiomis strategijomis siekiama atkurti sveiką žarnyno bakterijų pusiausvyrą. Jos galėtų padėti moduliuoti pacientų, sergančių IS, imuninį atsaką [26].
IS sergantiems pacientams būdingas padidėjęs bakterijų patekimas iš žarnyno į kraujotakos sistemą [28]. Disbiozė gali paskatinti patogeninių bakterijų gausėjimą ir kenksmingų toksinų išsiskyrimą, todėl susidaro uždegiminė aplinka ir pažeidžiamas žarnyno barjeras [29]. Dėl padidėjusio žarnyno pralaidumo lipopolisacharidai (LPS) ir kiti bakterijų metabolitai patenka į kraujotaką ir sukelia sisteminį uždegimą [24]. Be to, tam tikros bakterijos gali tiesiogiai veikti imuninę sistemą, reguliuodamos imuninių ląstelių, tokių kaip T, B ląstelės, dendritinės ląstelės bei makrofagai, vystymąsi ir efektyvumą. LPS sukelto uždegimo, žarnyno pralaidumo ir imuninės sistemos suaktyvėjimo derinys sukuria puikias sąlygas lėtinių ligų išsivystymui [29]. Žarnyno disbiozė ir mikrobų translokacija sergantiesiems IS sutrikdo BBB pralaidumą ir skatina CNS reziduojančių ląstelių aktyvavimą. Autoreaktyvios T ląstelės per pažeistą BBB patenka į CNS, o lėtinis mikroglijos ir astrocitų aktyvavimas sukelia šių ląstelių gaminamų uždegiminių mediatorių kiekio pokyčius, taip sukeliamas neurouždegimas. Žarnyno disbiozė taip pat [28]. Be to, žarnyno disbiozė gali lemti potencialių priešuždegiminių bakterijų ir jų pagamintų produktų sumažėjimą, pavyzdžiui, trumpųjų grandinių riebalų rūgščių (SCFA) sumažėjimas gali prisidėti prie uždegimo skatinimo (pav.) [29].
Hipotezė, kad žarnyno mikrobiota yra CNS uždegiminės demielinizacijos priežastis, pirmą kartą buvo patikrinta naudojant gyvūnų IS modelį (eksperimentinį autoimuninį encefalomielito (EAE) modelį). Gydymas plataus spektro antibiotikais paveikė EAE uždegiminio proceso ir uždegimo reguliavimo pusiausvyrą, moduliuodamas žarnyno mikrobiotą ir Treg ląstelių populiacijas [24]. Tyrimai, atlikti naudojant EAE, rodo, kad žarnyno mikrobiotos pokyčiai gali turėti įtakos ligos sunkumui. Taip pat į šiuos modelius įkėlus tam tikras bakterijų rūšis, gali gerėti arba blogėti IS simptomai. Naudojant EAE modelį, nustatyti pakitimai žarnyne [24]:
– padidėjęs žarnyno pralaidumas,
– Th1 ir Th17 ląstelių padidėjimas,
– neurouždegimo paūmėjimas,
– žarnyno disbiozė (lentelė).
|
Šaltinis |
Sumažėjimas |
Padidėjimas |
Reikšmė |
|
Cekavičiūtė ir kt., 2017 [30] |
Bacteroides Parabacteroides Prevotella Lactobacillus |
Akkermansia Ruminococcus Blautia Bifidobacterium Acinetobacter |
Bacteroides sumažėjimas siejamas su priešuždegiminiais procesais organizme. Akkermansia, Ruminococcus padidėjimas siejamas su uždegiminių procesų aktyvavimu ir reguliuoja T ląstelių imuninį atsaką. Sumažėjęs Lactobacillus ir Bifidobacterium kiekis gali turėti įtakos padidėjusiai uždegiminių citokinų gamybai |
|
Zhou ir kt., 2022 [15] |
Faecalibacterium Blautia |
Akkermansia Ruthenibacterium Hungatella |
Akkermansia padidėjimas siejamas su uždegiminių procesų aktyvavimu. Feacalibacterium sumažėjimas siejamas su priešuždegiminiais procesais organizme |
|
Thirion ir kt., 2023 [4] |
Peptostreptococcus Micrococcus Enterococcus Lactobacillus |
Staphylococcus Fusobacterium Porphyromonas Veillonella Actinomyces Bifidobacterium |
Nustatyta, kad bakterijų rūšys, kurių buvo daugiau IS sergančių pacientų mikrobiotoje, buvo teigiamai susijusios su uždegiminiais plazmos citokinais (IL-22, IL-17A, IFN-β, IL-33 ir TNF-α) |
|
Miyake ir kt., 2015 [31] |
Bacteroides Faecalibacterium Prevotella Anaerostipes Sutterella Clostridium |
Bifidobacterium, Streptococcus |
Clostridium genties sumažėjimas lemia SCFA, galinčių pereiti BBB ir kontroliuoti neuroimuninę homeostazę, sintezės sumažėjimą. Tyrimai rodo priešuždegimines ir imunoreguliuojančias Clostridium genties savybes, įskaitant gebėjimą gaminti Treg, mažinti prouždegiminių T ląstelių kiekį ir didinti priešuždegiminio IL-10 gamybą |
Žarnyno disbiozė gali skatinti prouždegimines imunines reakcijas, susijusias su įvairių autoimuninių neurouždegiminių ligų patogeneze [2]. Žarnyno mikrobiota, atliekanti svarbų vaidmenį imuninio atsako ir smegenų funkcijos reguliavime, tapo potencialiu veiksniu, galinčiu turėti įtakos IS pasireiškimui. Tyrimai atskleidė, kad tam tikrų bakterijų kiekis tarp sergančiųjų IS, palyginti su sveikais tiriamaisiais, yra pakitęs, o tai leidžia manyti, kad tam tikri mikroorganizmai gali būti susiję su ligos patogeneze ir progresavimu [15]. Terapinės strategijos, orientuotos į mikrobiotą, įskaitant mitybos intervencijas, probiotikus, SCFA ir fekalinių mikroorganizmų transplantaciją, atrodo perspektyvios gydant IS [17].
Supratus žarnyno mikrobiotos ir IS sąveiką, gali atsirasti naujų terapinių taikinių ir išryškėti mikrobiotos balanso, kaip itin svarbaus neurologinės sveikatos aspekto, palaikymo svarba. Norint suprasti ligos mechanizmus ir nustatyti priežastinį ryšį, būtina atlikti tolesnius tyrimus.